近年、日本で急増している変形性関節症（osteoarthritis＝OA、骨の関節炎）の治療の選択肢の一つとして、オゾン療法が注目されています。
超高齢化社会の進行に伴って、日本のOA患者数は増加しており、一説によれば2500万人にも上るとされます。OAは、初めのうちは激しい痛みを伴いません。しかし、年齢のせいだろうと思って放置しておくと、そのうちに痛みがひどくなり、悪くすると日常生活にも支障が生じてきます。そうならないうちの早めの対応が必要です。その一つの選択肢がオゾン療法です。
ここでは、OAに対するオゾン療法の効果についてレビューしている最近の論文を紹介します。
オゾン療法には医学的な効果はないとする意見があります。この記事を読んで、オゾンによるOAに対する治療効果を理解していただき、オゾン療法に対する誤った先入観を払しょくしていただければと思います。
Contents
OAとはどんな病気？
OAは、膝、手、足、脊椎の関節や股関節に起きる炎症です。その中でも、変形性膝関節症（knee osteoarthritis=KOA、膝の骨の関節炎）が最もポピュラーです。
膝などの関節の痛みが特徴で、長期間に渡って痛みが続きます。初めのうちは、階段の昇り降りや、座った時に痛みがでます。徐々に、手足の曲げ伸ばしに支障が出てきて、立ち上がったり、平地を歩行する際にも痛みが出るように。KOAの場合には、膝に力が加わる、歩き始めや長時間歩行の後などに痛みが出やすい特徴があります。病状の進行に伴って、関節に慢性の炎症が起こり、関節内の関節液が溜まってきます。そして、次第に日常生活にも支障をきたすようになってQOLの著しい低下を引き起こします。介護保険での「要介護」に認定されるケースで最も多い疾患です。
OAには、直接的な原因の分かっているタイプもありますが、多くの場合、原因がはっきりしません。KOAでは、膝に過重な力が加わることが、軟骨を傷つけて発症を引き起こすと考えられています。例えば、O脚やX脚による膝へのストレス、スポーツでの膝の酷使などです。また、体重増加により膝に過大な重力がかかることも原因の一つです。
OAの診断は問診から始められます。痛みの程度を把握した上で、Ｘ線検査によって骨の状態を検査します。その結果、典型的なKOAでは、軟骨がすり減る結果、関節の骨の間が狭くなった状態が観察できます。骨から棘状の突起が出ていたり、骨の中に小さな空洞ができていることも。大腿骨骨頭壊死という指定難病と区別するためにMRI検査も必要です。関節に腫れがある場合、関節リウマチや痛風の疑いを排除するために血液検査を行います。
軽度～中程度のOAでは、薬剤治療を行わずに、傷んだ関節周囲の筋肉を補強して骨への負担を減らすことを目的としたストレッチ運動が第一選択肢になります。これに併せて、減量の指導も行われます。症状が進行した場合、薬剤を使った治療が選択肢に。それには、非ステロイド系の鎮痛消炎剤湿布の貼付、ステロイドやヒアルロン酸の関節内注射があります。
さらに重症の場合には、膝関節矯正手術や人工関節埋め込み手術なども行われます。これらの治療のほかに、主に関節の痛みを減らすために、関節内オゾン注入療法も試みられています*1, *2, *3。
OAの治療にオゾンは有効か？最近の2本のレビュー論文から
最近発表された2本のレビュー論文から、OA治療に対するオゾン療法の有効性に関して検討します。
対象となる論文は、2本です。
（１）イランのSeyed Ahmad Raeissadat博士らが2018年に発表した「変形性膝関節症患者における関節内オゾン（O2-O3）注射の有効性の調査：系統的レビューとメタ分析」 (An investigation into the efficacy of intra-articular ozone (O2–O3) injection in patients with knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis)*4
(2) 同じイランのAliNoori-Zadeha博士らが2019年に発表した「関節内オゾン療法は変形性膝関節症患者の痛みを効率的に軽減する：系統的レビューとメタ分析」 (Intra-articular ozone therapy efficiently attenuates pain in knee osteoarthritic subjects: A systematic review and meta-analysis) *5です。
この2本の論文では、2018年までに公表された、OA患者に対する関節内オゾン注射治療結果に関する多くの論文をデータベース上から抽出して比較検討し、オゾン療法の評価（レビュー）を行っています。
このテーマに関連する内容でのオンラインデータベース検索でヒットした最大3,000件以上の論文の中から、科学的な評価に耐えうると判断された５～10件の論文が研究対象として選別されました。研究対象から除外された論文は、英文で書かれていないもの、オゾン以外の治療を含むもの、データ提示が不完全なもの、統計解析がきちんと行われていないものなどです。研究対象になった研究は、2012年～2018年にかけて公表された、最近のものです。
この2本のレビュー論文のように、多くの研究結果について統計解析を行い、解析結果をまとめて、検討する研究手法をメタアナリシス（META-ANALYSIS）と言います。検索用のデータベースとして使われたのは、PubMed, PubMed Central、Medline、Scopus、Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Google Scholar、およびClinicaltrials.govです。
オゾン療法の評価には、治療の前と後での関節痛の程度や関節の可動能が基準とされています。この基準の算出は、米国疼痛学会が膝の機能の評価に用いている指標の視覚アナログスケール(VAS＊＊１)とWOMAC＊＊２を基に行われました。従って、疼痛レベルを、VASやWOMACを使って評価していない論文は研究対象から除外されました。その一方で、患者のOAの進行度、疼痛のタイプ、性別、年齢、人種については解析対象とはなっていません。
＊＊１VAS（Visual Analog Scale）：０を全く痛みのない状態、100をこれまで経験した一番強い痛みとして、痛みの程度が0-100の間のどの位なのかを示す指数で、問診の際に良く使われます。0-100のスケールの入った左右の長さが10㎝の紙を問診者に見せて、痛みの程度がスケールのどのあたりに相当するのかを視覚的に判断するものです。値が小さいほど痛みが少ないことを意味します*6。
＊＊２WOMAC(Western Ontario and McMaste Universities Osteoarthritis Index=西オンタリオ大学およびマクマスター大学の変形性関節症指数)：関節の痛みと機能に関する24の項目について１～４点で評価を行い、評価を総合して0点から96点の点数評価を行います。痛みに関する評価項目には、ウオーキング、階段の昇り降り、夜間痛などがあります。０：痛みが無い、１：少し痛む、２：中程度の痛み、３：かなり強い痛み、４：極度に強い痛みの５段階評価です。
身体機能に関する評価項目には、階段を昇る、階段を降りる、椅子から立ち上がる、平坦なところを歩く、ベッドから起き上がる、ベッドに横になっている、椅子に座る、軽い家事、重い家事などが含まれます*7 。
データ解析には統計解析の手法が使われました。
研究の調査対象者数（治験者数）
2本のレビュー研究の中で研究対象となった治験者＊＊3総数は約400人で、治験者数の年齢は30歳～81歳で女性が過半数。国籍は、イラン、トルコ、イタリア、スペイン、中国、ブラジル、キューバです。
＊＊3治験者：有効な薬を治療に使うためには、薬の候補になる成分を調べ、それを動物や人に投与して、その安全性や効果のほどを確かめる必要があります。人で行われる試験のことを治験と言い、治験を受ける患者あるいは健常者のことを治験者と言います＊８。
このうちの約半数がオゾン治療を受けた治験者グループ（オゾン群）、残りの半数がオゾン治療を受けなかった治験者グループ（コントロール群、対象群）です。オゾン15㎍～30㎍を含む7～15mlの溶液を週に一回のペースで患部に注入しました。コントロールにはヒアルロン酸（HA）やデキストローズが用いられ、例えば、12.5%のデキストローズを10日間隔で注入しました。プラセボ群＊＊4には、10 mlの空気を注入しました。
＊＊4プラセボ：薬の効果を調べる臨床試験（治験）で有効成分を含まない薬（偽薬）のこと。被治験者にプラセボと知らせずに薬を飲ませると、本物の薬を飲んだと錯覚して、心理的要因で効果を示すことがあります。このため、信頼度の高い治験を行う場合には、医者にも被治験者にも、どれが本当の薬か、どれが偽薬かを知らせずに行います。この方法を二重盲検法と言い、被治験者はもちろん、医者も全くの中立状態で治験に臨むことができます*9,*10
治験者のOAグレードは、グレードIIとグレードIIIが中心で、前者の比率の方がやや多くなっていました。治験者の経過観察は、全ての調査で2か月間以上に渡って行われています。
研究結果
VASとWOMACのスコアを、オゾン治療群とコントロール群の間で、治療開始前後で比較し、評価しました。
例えば、VAS疼痛スコアが治療前に５であった治験者が、オゾン治療後にVASスコアが０に改善したとすると、VASスコア改善値は-5（５ポイント改善）になります。一方、VASスコアが治療前に５であった治験者が、HA治療後に３に改善したとすると、VASスコア改善値は-２（２ポイント改善）になります。その結果、オゾン治療群とコントロール群（HA治療治験者）の間でのVAS疼痛スコア改善値は、オゾン治療群の方が３ポイント良いことになります。
本レビュー研究では、この計算を、治療期間ごとのVASスコアとWOMACスコアについて行ったものです。
オゾン群とコントロール群間でのVASスコアの比較
オゾン群とコントロール群の平均VAS値の比較（オゾン群のVAS値 – コントロール群のVAS値）は、治験開始1か月後には、平均値で-0.23（最低-1.46～最大1.00）で、オゾン群の方がコントロール群よりも0.23低い値を示しました。これは、オゾン群の方が、より優れた疼痛改善を示したことを意味します。
この値は、治験開始２～３か月後には0.28(-1.46～2.02)に上昇し、4～6か月後には-0.12(-3.10-3.00)と再び減少し、12か月後には0.80(0.43-1.17)に上昇しました。このように、長期間の治療では、オゾン群とコントロール群間での疼痛改善効果に差がないか、オゾン群の方がコントロール群よりも、やや疼痛改善効果が弱いことが示されました。
ただし、空気のみを注射したプラセボグループと比較すると、長期間に渡って、オゾン群の方が顕著な改善を見せました。
オゾン群とコントロール群間でのWOMACスコア（WOMACの疼痛スコア）の比較
オゾン群とコントロール群のWOMAC疼痛スコアの比較（オゾン群のWOMAC値 – コントロール群のWOMAC値）は、治験開始の1か月後には平均-1.45 (最小-4.12～最大0.91)とオゾンの優れた抗疼痛効果が示されました。しかし、２～３か月後には0.98(-2.85～5.37)、４～６か月後でも同じ値となり、長期間の治療では、オゾン治療の効果が低下する傾向が示されました。
以上より、VASでもWOMACでも、疼痛に対するオゾン治療効果は、短期間の場合に、より顕著に発揮されることが明らかになりました。
オゾン群とコントロール群間でのWOMACスコア（WOMACの膝機能スコア）の比較
WOMACの膝機能スコアに関しても、疼痛スコアと同様の結果が得られています。すなわち、治験開始の1か月後には、平均-0.29(最小-1.13～最大0.65)と優れた値を示しましたが、２～３か月後には0.17(-1.08～1.55)に、４～６か月後には0.76(-0.66～3.10)へと変化しました。
ただし、空気のみを注射したプラセボグループと比較すると、WOMACの疼痛スコア、WOMACの膝機能スコアのいずれにおいても、オゾン群は顕著な改善を見せました。
以上より、膝機能に対するオゾン治療効果は、短期間の治療期間の場合に、より顕著に発揮されることが明らかになりました。
オゾン治療の前後でのVASスコアとWOMACスコアの比較
オゾン治療前とオゾン治療開始3〜6か月の間の、治験者の疼痛に関するVASとWOMACスコアの変化が検討されました。その結果は、VASとWOMACスコアが、治験開始前よりも、それぞれ40％と24％の改善を示すことを示しました。このことは、オゾン療法が疼痛緩和に大きな効果を持つことを示しています。
一方、WOMACの膝機能改善スコアでは、関節可動領域＊＊5の範囲などについて17％の改善を示しました。
従って、オゾンは、軽度から中等度の膝OA患者に対して、短期間の痛みの緩和に役立つとともに、膝機能の改善にも一定の改善効果を持つことが明らかになりました。
＊＊5関節可動領域（ROM）：身体の各関節が、障害などを起こさない範囲で生理的に動かすことのできる範囲（角度）のこと*11。
副作用
軽微な副作用が、オゾン群の4％と対象群の5.4%に認められました。この値は、プラセボの値とほぼ同じでした。従って、オゾン治療に伴う副作用はほとんどないと解釈できます。
論文のまとめ
これらの解析の結果、既存の一連の証拠は、オゾン注入が軽度から中等度の膝OA患者の短期の治療にとって効果的なことを明らかにしました。
このオゾン療法による治療効果は、プラセボよりも明らかに優れており、コルチコステロイドよりも優れたものでした。また、その他の治療法であるデキストロースやＨＡとはほぼ同等の効果でした。このオゾン効果は、短期的な治療で最も顕著で、治療期間が長くなるとその効果は薄れていきます。また、オゾン効果は、疼痛軽減について最も顕著な反面、関節の可動性と物理的機能の改善はそれほど目立つものではないと言えます。
研究対象とした論文では、オゾン治療を行った後に関節痛が悪化した例はありませんでした。また、各論文のデータ間に大きな差異が認められましたすなわち、非常に優れたオゾン効果を示すデータ、中程度のオゾン効果を示すデータ、小さなオゾン効果を示すデータの3種類です。このため、実験条件が同じでも、他のデータと比べて大きくずれていたデータは結果の解釈からは除外されています。とくに、長期間に渡る研究結果には大きな違いが現れていたため、今後、より多くの長期間に渡る研究が必要と考えられます。
研究結果に大きなばらつきが認められたのは、分析対象者の国籍や性差、OAの進行度、治療に用いたオゾン量、治療期間、比較対象にした治療方法の問題（オゾン治療何回とHA治療何回を比較するかなど）などに起因するものと思われます。
以上の結果から、オゾン注入療法は、HA注入療法などの現在行われている一般的治療法と比べてそん色のない効果をもたらすことが明らかになりました。オゾン効果は、１～3か月間の短期間に限定されるようですが、その理由は未だ不明です。
考察
この２件のレビュー論文は、最近の信頼できる臨床データから、OA療法が非浸潤的な有力な治療の選択肢になり得ることを示しています。この治療法は、単独でも、また、他の治療法と組み合わせても行うことができるメリットも持ち合わせています。この治療は、OAを根治する治療法ではないものの、患者の苦痛を和らげ、患者のQOL向上に寄与できる可能性が高いものです。
OAの治療にオゾンは有効か？その他のレビュー研究から
（１）イランのM. Hashemiらが2017年に発表した「変形性膝関節症の炎症性サイトカインに対するオゾンの関節注射の効果 (Effect of Intraarticular injection of ozone on inflammatory cytokines in knee osteoarthritis)*12
（２）メキシコのArias-VazquezPIらが発表した「変形性膝関節症の痛みの管理におけるオゾンの短期治療効果：メタ分析」 (Short-Term Therapeutic Effects of Ozone in the Management of Pain in Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis) *13
前者は、1990年1月から2018年1月に公表された論文を、Pubmed、Dialnet、Scielo、Medographicから検索して、レビューしています。最終的な検討に用いられた10件の研究の中には、オゾン群とコントロール群を合わせた約800人の治験者が含まれていました。
レビュー結果は、データ変動率が高かったものの、全体的に、オゾン群での治療効果はプラセボよりも高く、他の治療法に匹敵する効果を示しました。重大な副作用の報告は認められませんでした。この研究結果から、関節内オゾン治療は、短期的には効果的と思われます。しかし、その有効性を確認し、長期的な安全性を分析するには、今後のさらなる研究が必要とされています。
後者は、2018年1月までに報告された研究を、PUBMED、DIALNET、SCIELO、MEDIGRAPHIC、およびISCO3データベースから抽出し、レビューしています。オゾン治療群とコントロール群の計700人以上を対象としたメタ分析です。
この論文でのレビュー結果は、プラセボと比較して、オゾン治療は、効果が大きく、HAや多血小板血漿療法と比較しても遜色ない効果が認められました。とくに、痛みに対する短期的な効果（１か月で最大効果に達する）が大きく、効果が6か月間持続するというデータも含まれています。ただし、全般的には、長期間の使用で効果がだんだんと減少する傾向が認められました。
まとめ
この記事で取り上げたのは、代表的ないくつかの論文で示されたOAに対するオゾン治療効果の平均的な結果であり、対象とした論文の中には、平均的な結果よりもはるかに優れたオゾン効果を報告しているものも含まれます。
今後、より多くの研究が行われることによって、OAに対する新しいオゾンの効果が明らかになると考えられます。薬剤のような残存性が無く、副作用の心配が小さいオゾン治療の今後に期待がかかります。
参考論文
*1 https://kansetsu-life.com/comm_dict_pro/result.html?l=OA
*2 https://www.juntendo.ac.jp/hospital/clinic/seikei/about/disease/kanja02_01.html
*3 https://www.min-iren.gr.jp/?p=7711
*4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6207244/
*5 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0965229918307337?via%3Dihub
*6 https://toutsu.jp/flow/
*7 https://mchiro.exblog.jp/24021023/
*8 https://www.ncchd.go.jp/scholar/clinical/chiken/patient/about.html
*9 http://www.kyumed.jp/chiken/ordinary3.html
*10 https://www.pharm.or.jp/dictionary/
*11 https://www.e-healthnet.mhlw.go.jp/information/dictionary/exercise/ys-060.html
*12 https://pmc.carenet.com/
*13 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/pmrj.12088